环肽药物研究进展

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关键词

环肽；羊毛硫肽；肥胖；肠易功能紊乱；细菌及真菌感染

References

[1] Chow, H. Y.; Zhang, Y.; Matheson, E. et al. Ligation technologies for the synthesis of cyclic peptides. Chem. Rev. 2019, 119: 9971−10001.

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[5] 陈本川. 治疗女性绝经前机能减退性欲障碍新药——布美诺肽(bremelanotide). 医药导报, 2020, 39(1): 126-133.

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正文

1. 环肽概述

根据肽内的两个反应基团的位置，肽环化可分为四种类型：头对尾、头对侧链、侧链对尾、侧链对侧链环化^[1]。具有显著口服生物利用度的环肽，可提供口服给药的便利和依从性。环肽的性质常常在类药五规则之外。肽的环化通常有助于分子内氢键的形成和侧链的取向，这些特性有助于保护极性原子免受溶剂介质（水/脂质）的影响，减少肠道、血液和组织的降解，降低灵活性，减少极性表面积，促进细胞膜的渗透。

环肽药物研究中，羊毛硫肽的研发越来越引人注目。羊毛硫肽是核糖体合成和翻译后修饰肽(RiPPs)，其特征是存在硫醚交联氨基酸，即羊毛硫氨酸(Lan)和甲基羊毛硫氨酸(MeLan)，如下图所示^[2]。具有抗菌活性的是羊毛硫抗生素。(Me)Lan部分提供了刚性结构的抗生素生存蛋白质水解，并有助于强化抗菌活性。

目前根据羊毛硫肽的形成机制的不同，将羊毛硫肽类化合物分成了五大类，其中第五类是由Gross H.团队新发现的基因簇，经代谢基因组学方法成功获得了三个新型的羊毛硫肽类化合物nocathioamides A–C。根据催化机制和蛋白质结构，可以将(Me)Lan合成酶分为以下几类：Class I: LanB, LanC; Class II: LanM; Class III: LanKC; Class IV: LanL; Class V: LxmK, LxmX, LxmY。^[3]

2. 环肽药物的研究进展

目前环肽在研药物超过3, 000个，已上市超过30个，覆盖肿瘤、恶病质、糖尿病、肥胖、遗传疾病、食欲过盛(多食症)、便秘、胃肠道药物、肠易功能紊乱、细菌感染、真菌感染等领域^[4]，以下列举具有代表性的已上市环肽药物：

Pegcetacoplan，Launched - 2021，由Apellis与瑞典制药公司Swedish Orphan Biovitrum AB（SOBI）联合开发，是补体C3抑制剂，抑制血管内和血管外溶血。该药获得FDA优先审查，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。

伏索利肽（vosoritide），Launched - 2021，由 BioMarin制药公司开发，美国食品药品监督管理局（FDA）颁发了罕见儿科疾病优先审查凭证。该药是C型利钠肽类似物，用于治疗≥5岁伴有开放性骨骺（生长板）的软骨发育不全儿童患者，可促进线性生长。

塞美拉肽（setmelanotide），Launched - 2021，由生物制药公司Rhythm Pharmaceuticals开发，是一个获得FDA批准的罕见肥胖症突破性药物。该药是黑皮质素受体-4（MC4R）激动剂，用于治疗Alstrom综合症、恶病质、缺乏瘦素、糖尿病、肥胖、遗传疾病等。

布美诺肽（bremelanotide），Launched - 2019，由美国Palatin技术公司研制，是MCR激动剂，对多种受体亚型有非选择性的激活作用，其活性依如下顺序递减:MC1R>MC4R>MC3R>MC5R>MC2R，在治疗剂量范围内，布美诺肽与MC1R及MC4R的结合率与剂量呈正相关^[5]。该药用于治疗妇女绝经前机能减退性欲障碍（HSDD）。

利那洛肽（linaclotide），Launched - 2012，由美国Ironwood公司研发，是鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂，用于治疗便秘肠易激综合征和慢性特发性便秘。该药作用于肠道局部，几乎不吸收入血，安全性良好^[6]。

阿尼芬净（anidulafungin），Launched - 2006，由美国辉瑞制药公司开发，是一种棘白霉素类抗真菌药物，用于治疗念珠菌血症及其他类型念珠菌的感染和食管念珠菌病。该药是真菌β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂，对念珠菌属是杀菌剂，对曲霉属是抑菌剂，在侵袭性真菌病治疗中发挥重要作用。

达托霉素（daptomycin），Launched - 2003，由Lilly（礼来）公司最初研究，Cubist制药公司开发，是环脂肽类抗生素，用于治疗传统抗生素难以治疗的感染，也适用于治疗革氏阳性耐药菌株感染。

达拉扎肽（Dalazatide，ShK-186），first-in-class，是Kv1.3通道特异性强效拮抗剂，靶向自身反应的TEM细胞（如下图所示），不阻断中央记忆或调节性T细胞，可减少致病细胞和促炎介质的疾病数量。该药由Kineta公司开发，临床I期已经完成，药物安全性和耐受性良好，正在准备临床II期；用于治疗牛皮癣、银屑病^[7]。

此外，羊毛硫肽在研药物80余个，最高阶段是临床II期，比如耐久霉素（duramycin），由葛兰素史克公司开发，是磷脂酶A2（PLA2）抑制剂，用于治疗囊性纤维化。

3.展望

环肽可改善肽的高极性、大极性表面积、大体积尺寸、低膜透性渗透率、高清除率和快速代谢率等问题，在药物开发中广受关注，从而提高口服有效性和细胞穿透性。结合计算化学多肽库、计算模拟策略，将为开发更多有临床价值的环肽药物迎来新的机会；拓展环肽药物的适应症领域，丰富靶点布局，将为多肽药物研发打开新的大门。

英国威廉希尔公司简介

成都英国威廉希尔公司生物科技有限公司是北京阳光诺和药物研究股份有限公司（代码：688621）子公司，重点打造多肽及小分子药物核心技术研发平台，在多肽创新药物领域的研发处于国内前列，逐步建立了公司特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局，覆盖多肽创新药、新型制剂以及高端仿制药等领域，公司通过国家高新技术企业认定，并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务平台”等称号。

团队以特殊靶向蛋白的特异性配体结构识别为基础，精准设计并通过AMBER的方式搭建基于分子动力学模拟的多肽特色化合物库，实现蛋白或细胞水平的功能活性生物筛选体系，系统掌握多肽药学各阶段的工艺控制关键技术。在创新研发体系方面，自主搭建了一套行之有效的多肽靶向药物建库与筛选体系，核心在于特殊靶向蛋白的多肽内源性配体结构为基础，通过计算机辅助设计与模拟对接，保留多肽关键序列片段，并对该序列进行构象预测，先导化合物优化，从而完成实体库的搭建以及酶学和细胞层面的活性筛选，避免了传统高通量亲和筛选的大量假阳性问题，过程控制更加精准，大幅缩短研发周期。

公司致力于多肽、类肽方向的创新及仿制药的研究，为客户提供覆盖镇痛、肾病并发症、抗菌、糖尿病、心血管、生殖健康等多个治疗领域的多肽药物的分子设计与筛选、早期药效学评价、定制合成和质量研究、新型载药系统等创新制剂的研发、多肽仿制药开发及中试生产等“全过程一站式”研发服务。

多肽药物创新研发平台

搭建基于分子动力学模拟的多肽特色分子库，实现蛋白或细胞水平的功能活性筛选；

建立“智能对接+精准建库+功能筛选”的分子发现体系，实现高通量筛选；

形成多肽药物产业化各阶段的核心技术集群。

特殊制剂创新研发平台

采用新型制剂技术，着力于特殊注射剂品种的研发与产业化；

利用药物控释技术，提高药物生物利用度，推动多肽创新及改良新药的研发与产业化。

仿制药一站式综合服务平台

建立特色的“五四”药物研发全流程质量管理体系，实现项目全生命周期管理；

通过矩阵式管理模式，优化内外资源，整合技术优势，优质、高效的保障项目获得上市许可。